成纤维细胞
成纤维细胞是一种间充质细胞，对于维持组织内稳态至关重要，在肿瘤等疾病中也发挥重要作用。该细胞可产生细胞外基质（ECM）的组成部分，特别是纤维蛋白和支持薄壁组织等所有组织的基质。1 研究显示，成纤维细胞具有异质性，这些细胞的功能特化取决于它们在体内的起源器官和位置。成纤维细胞表型的差异甚至可在同一器官的不同部位发现。1
形成
成纤维细胞并非终末分化细胞，具备分化各种细胞亚型的潜力。1 它们起源于间充质的外胚层，在原肠胚形成过程中通过1型上皮-间充质转化（EMT）产生。2 进一步分化产生中内胚层，之后是内胚层和中胚层，中胚层形成真正的间质。2 常驻（成熟）成纤维细胞与结缔组织、骨骼、软骨、血液和淋巴循环系统的其他细胞均为从间充质发育而来。2 中胚层还可产生脂肪细胞、上皮细胞、内皮细胞、血管周细胞以及骨髓来源的成纤维细胞和纤维细胞，这些细胞与成熟的成纤维细胞共同产生成纤维细胞样细胞，以应对机体损伤。2
虽然在哺乳动物肠、肺、心脏和肌肉等其他组织中也存在成纤维细胞异质性发育，但真皮层中的成纤维细胞发育异质性研究得相对透彻。3 普遍认为，差异是由转录调控网络和表观遗传过程等内在因素以及细胞间接触、分泌的信号因子和与ECM成分的相互作用等外在影响共同作用的结果，3 这些因素可随细胞在体内位置的不同而异。
功能
成熟成纤维细胞的主要功能是产生和维持ECM。它们产生和分泌ECM的结构蛋白和粘附蛋白，以及基质等所有成分。结构蛋白具有独特的性质，可增加ECM的刚性（如1型胶原蛋白）或可塑性（如弹性蛋白）。1 粘附蛋白，如纤维连接蛋白和层粘连蛋白，连接细胞和ECM，而基质支持营养物质进入血管无法到达的组织，并作为细胞间通讯的途径。1
得益于它们的功能，成纤维细胞对组织损伤的伤口愈合至关重要，组织损伤时，它们还在炎症和免疫细胞募集中发挥作用。成纤维细胞响应并合成细胞因子和趋化因子来帮助指导炎症应答。4 它们还可分化成肌成纤维细胞，产生肌球蛋白和α-平滑肌肌动蛋白，增加ECM的产量。1,4 肌成纤维细胞或成纤维细胞不受控的增殖是纤维化的病理特征，与多种器官的多种疾病有关，在大多数器官衰竭病例中发挥作用。1 例如，许多心脏疾病都与纤维化有关，ECM的过度积累导致心脏组织的不良重建，最终影响功能，增加心力衰竭的可能性。5,6 纤维化影响其他器官或组织的例子包括特发性肺纤维化、肝硬化、肾纤维化和系统性硬化。1,6 成纤维细胞还通过产生尿激酶纤溶酶原激活剂及其抑制剂促进血液凝固，并与内皮细胞相互作用促进血管生成。1
成纤维细胞对人类健康的另一个深远影响是它们在癌症发展中的作用。癌相关成纤维细胞（CAF）合成和重塑肿瘤的ECM，产生生长因子，增强血管生成，并影响药物疗效和治疗反应。7 事实上，它们对ECM的影响可增加组织硬度，从而触发癌细胞中促生存和促增殖的信号；还可增加机械应力，促进更具有侵略性的癌症表型，降低药物递送的有效性。7
新兴研究
CAF正逐渐成为癌症新疗法开发中的热点，一些研究已证实，改变CAF数量或功能可影响疾病预后。7 人们正在探索CAF所产生细胞通讯的阻断机制，如TGFβ或CXCL12信号传导，以及重新编程CAF以形成抗肿瘤表型，甚至将其转化为“正常”成纤维细胞的方法。7
对于纤维化的治疗方法也在探索过程中，其中一种方法研究了病理性成纤维细胞亚群的特异性抑制，同时保持稳态功能。3,8 如，转录因子PU.1的失活，在成纤维细胞的极化和成纤维过程中起着重要作用，已被证明可将纤维化成纤维细胞重新编码为“正常”类型，使纤维化消退。8 小分子方法，如在活化的成纤维细胞上高度表达的αvβ1整合素抑制剂，9 也是目前比较活跃的研究领域，细胞因子介导的抗纤维化策略也同样备受关注。8 进一步研究成纤维细胞的巨大异质性及其对疾病的影响，将有助于加速此类新疗法的开发。
研究成纤维细胞的工具
荧光激活细胞分选（FACS）已成功用于识别壁背皮肤的成纤维细胞谱系，10 以及表征小鼠肺成纤维细胞亚群。11 然而，研究表明，过渡至细胞培养时，成纤维细胞的细胞表面标志物表达发生变化，细胞培养中的促有丝分裂刺激也可能对细胞特性产生影响。3 单细胞多组学分析技术的演进有望克服这些问题，并已应用于纤维化研究。3,8
细胞标志物
成纤维细胞的细胞标志物取决于其亚型和组织位置。如，CD44、CD49b、CD87、CD95和Ly-6C已被确定为小鼠模型中CAF的细胞表面标志物，12 而PDGFRα、MEFSK4、DDR2、CD90和Sca1是心脏成纤维细胞的已知标志物。13 通过表面标志物检测鉴定成纤维细胞难度很大，因为标志物通常并非仅由这些细胞表达。
成纤维细胞的其他标志物3,6,7,8,10,11,12
|
分子标志物 |
别名 |
|---|---|
| CD10 | MME, NEP |
| CD26 | DPP4 |
| CD40 | Bp50 |
| CD44 | HCAM, ECMR-III |
| CD90 | THY1 |
| CD133 | Prominin-1 |
| CD140b | PDGFRβ |
| CD142 | Tissue factor, F3 |
| CD248 | TEM1 |
| CDH9 | Cadherin-9 |
| FAP1 | Familial adenomatous polyposis 1 |
| FAP-α | Fibroblast activation protein α |
| FSP1 | S100A4 |
| FSA | Fibroblast surface antigen |
| HSP47 | Heat shock protein 47 |
| ITGA8 | Integrin subunit alpha 8 |
| Vimentin | |
| αSMA | α-smooth muscle actin |
参考文献
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