干细胞

干细胞是构成人体器官和组织的所有特化细胞的来源，能够分化为人体所有具有特定功能的细胞。与成熟细胞不同，干细胞能够维持长期的自我更新、自我复制和分裂。1根据生成不同细胞类型的能力，干细胞大致可分为全能、亚全能、多能和单能干细胞。2干细胞谱系及其功能的划分，受化学因素和体接触等外在影响或基因规划等内在影响的综合调控。3干细胞分裂形成子细胞，子细胞可分化为新的干细胞，也可以在人体或实验室适当条件下分化为特化细胞。实验室培养的人类干细胞可为新治疗方法的测试提供优化模型，但在实际应用中，还存在许多尚未完全解决的伦理和免疫学挑战。

根据分化潜力，干细胞可划分为以下四大类：

全能干细胞（TSC）具有极高的分化潜能，可形成胚胎（所有三个胚层）和胚胎外结构（胎盘、卵黄囊和脐带）。受精卵和卵裂早期的卵裂球是目前已知的人体全能细胞。⁴

亚全能干细胞（PSC）可以分化为整个生物体的所有特化细胞。相比PSC，他们之间的最大区别在于，全能干细胞（TSC）无法分化为胚胎外或胎盘细胞。亚全能干细胞可细分为胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）。¹

• 胚胎干细胞（ESC）是在尚未入驻子宫的囊胚中发现的50-100个亚全能干细胞。用于研究的胚胎干细胞来自体外受精过程中未使用的胚胎。这些细胞可无限增殖并分化为成熟的组织类型，但现有大多数研究都基于小鼠模型，在应用于人体之前，需进一步开展试验并遵循严格的监管标准。
• 诱导多能干细胞（iPSC）可通过八聚体结合转录因子（Oct4）、性别决定区Y（Sox2）、Kruppel样因子4（Klf4）和Myc基因表达激活的重编程从成熟的体细胞中获得。由于亚全能细胞可无限增殖并分化为任何类型细胞，因此可成为替代丢失或患病组织的无限细胞来源。诱导多能干细胞的另一大优点是，在干细胞治疗中无需胚胎细胞，并且由于来自自体细胞，降低了人体免疫排斥的风险。目前，研究人员专注于诱导多能干细胞的研究，并希望将其应用于神经退行性疾病的治疗。⁵

多能干细胞 的分化谱比亚全能干细胞窄，定向特化为特定谱系的离散细胞，如生成所有类型血细胞的造血干细胞（HSC）。这些细胞具有独特的可塑性，可成为某一特定胚层的所有祖细胞，供临床应用。¹

寡能干细胞 的分化能力较为有限，仅能在特定组织内分化为两个或多个特定谱系。髓样祖细胞从多能造血干细胞进化而来，属于寡能干细胞，可分化为多种类型的白细胞，但无法分化为红细胞等其他细胞。

单能干细胞 仅能分化为一种特化细胞。如，肌肉干细胞只能单向成熟为肌细胞。由于这些单能细胞可反复分裂，因此可作为治疗医学和再生医学的合适候选物。⁵

按来源和指定路径划分干细胞类型

按来源划分，干细胞可分为以下几类：

• 胚胎干细胞 是源于胚胎的亚全能干细胞（见前文）。
• 胎儿干细胞 是存在于胎儿器官中的多能细胞，可分化为亚全能干细胞和造血干细胞。
• 婴儿干细胞 是存在于脐血中的多能干细胞。
• 成人干细胞 存在于儿童和成人组织中。可产生作为中间细胞的定向祖细胞，进一步分裂产生完全分化的各种功能细胞。成人干细胞具有多能至单能性，每一种干细胞仅能分化为特定的细胞谱系，也更有可能通过环境因素或突变引发遗传异常，这一点可能限制其作为治疗药物的应用潜力。已识别的亚型包括：
  • 间充质干细胞（MSC）为梭形细胞，可从成人和围产期组织中分离出来，可分化为骨、软骨和脂肪。这些细胞具有成纤维细胞样外观，极易从骨髓和脂肪组织中分离出来。⁶
  • 神经干细胞（NSC）可分化为神经元及其支持细胞，包括少突胶质细胞和星形胶质细胞。一直以来，神经干细胞都是脑和脊髓相关疾病细胞治疗策略的研究焦点。⁷
  • 造血干细胞 增殖并通过一系列谱系定向分化，从而决定分化的细胞为髓系或淋巴系。8在结构上，造血干细胞的形状与淋巴细胞相似；均为圆形非粘附细胞，细胞核为球形，浆核比较低。
  • 胃肠道干细胞 位于肠隐窝和胃腺的小生境中，具有自我更新和克隆形成特性，并有可能分化为不同类型的肠上皮细胞。⁹
  • 表皮干细胞 可分化为角质形成细胞等细胞，构成皮肤保护层。位于皮肤基底层，有助于维持正常皮肤细胞再生、伤口愈合并抑制肿瘤。¹⁰
  • 肝干细胞 存在于肝脏中，其特性有待研究，但已知在受到慢性肝损伤刺激时可分化为肝细胞。¹¹
  • 胰腺干细胞 具有多能性，目前研究表明，其来源于胚胎形成阶段正在发育的前肠内胚层。¹²
  • 癌症干细胞（CSC）是在肿瘤治疗的常规化疗和放疗中具有耐药性的一小群细胞亚群，被认为是癌细胞转移和肿瘤复发的来源。其信号通路（CSC的Wnt/β-连环蛋白、Hh、Bmi. NF-ĸB、MAPK和Notch）和对肿瘤微环境（TME）的依赖性与健康干细胞不同。癌症干细胞存在于小生境（肿瘤微环境中解剖学不同的区域）中，以维持其主要特性，保护其免受免疫系统攻击，并增强转移潜力。目前癌症干细胞已被确定为新的抗癌药物靶点。然而，还需进一步研究以了解肿瘤耐药CSC比例与癌症侵袭性之间的相关性。¹³

新兴研究

干细胞移植是白血病、淋巴瘤等癌症的标准治疗方法。在这些癌症治疗中，当患癌骨髓被放化疗破坏时，干细胞移植可补充体内造血干细胞的供应。临床应用中的干细胞分为异体干细胞和自体干细胞，二者的不同之处在于供体干细胞来自患者自身还是他人。此外，临床上从使用异体诱导多能干细胞到自体诱导多能干细胞的突破性转变，解决了免疫排斥等棘手难题。¹⁴

临床上，可使用患者体细胞生成病变的诱导多能干细胞，经基因治疗修复后，再用于生成健康的体细胞，移植到患者损伤或组织变性部位，也可用于生成未修复的体细胞，用于疾病建模或药物筛选。¹⁵

造血干细胞为治疗某些血液病提供了独特的治疗手段。重新引入健康造血干细胞可促使人体在造血之初即触引发多种细胞谱系的纠正性改变。该方法旨在研究自体造血干细胞基因修饰的应用，目前已取得突破性进展。^16,17

造血干/祖细胞（HSPC）基因治疗已成为治疗血液单基因疾病的有效方法。当细胞被重新注入人体时，经基因改造的造血干/祖细胞将进行自我更新，并建立一个修饰细胞群，在分化时将转基因传递给子血细胞。¹⁸

在治疗性克隆中，通过将成熟皮肤细胞的细胞核移植到去核卵细胞中形成胚胎，从而生成胚胎干细胞。继而可从该胚胎中获得与供体基因匹配的胚胎干细胞，以用于基因或遗传疾病研究。未来，治疗性克隆领域还有望通过再生基因匹配的组织，在极低移植物排斥风险下替换或修复受损器官。¹⁹

干细胞研究工具

RT-PCR、流式细胞术和荧光显微镜等工具被用来研究各种细胞标志物，这些标志物可区分干细胞并指导其在临床研究中的应用。高通量蛋白质组学技术也可用于破译间充质干细胞的蛋白质成分，以及量化生理或病理条件下发生的变化。

细胞标志物

干细胞标志物概述：^20,21,22